سلسلة الرنح: علاج الرنح المخيخي في عام 2026 - ما الجديد؟

الدكتورة ليانا روزنتال: حسنًا، شكرًا جزيلًا لاستضافتكم لي. أنا سعيد بوجودي هنا.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: حتى وقت قريب، كانت الرنحات، وخاصة الأشكال الوراثية منها، تُعتبر مرضاً غير قابل للعلاج. ولنبدأ حديثنا، هل لدينا أسباب للتفاؤل أم لا؟

الدكتورة ليانا روزنتال: إذن يا أورلاندو، أعتقد أن لدينا أسبابًا للتفاؤل. هناك العديد من الأمور التي تُثير حماسي حقًا، خاصةً فيما يتعلق بعلاجاتنا لأنواع الرنح الوراثي المختلفة. خلال فترة عملي مع مرضى الرنح ومساعدتهم في علاجهم وإدارة حالتهم، والتي امتدت لعشر إلى خمس عشرة سنة، شهدتُ نموًا هائلًا في قدرتنا على فهم الآليات المرضية وتطبيقها في تحديد المؤشرات الحيوية الجديدة.

كما لاحظتُ نموًا هائلًا في اهتمام شركات الأدوية بعلاج الرنح. لذا أعتقد أن هذا المزيج سيكون واعدًا للغاية في المستقبل. إضافةً إلى ذلك، إذا أخذنا في الاعتبار هذا النمو الملحوظ في علاج الرنح، فإن النجاح الذي تحقق في مجالات أخرى، لا سيما العلاجات الجينية، سيُسهم في تعزيز هذا التوجه.

لذا، فإن فكرة نجاح العلاجات الجينية في علاج أمراض أخرى، تجعلني آمل أن نتمكن قريبًا من الحصول على علاجات مماثلة في مجال الرنح. وأخيرًا، ما يُثير حماسي حقًا فيما يتعلق بالتفاؤل بشأن الرنح هو الموافقة على دواء أومافيلوكسولون لعلاج رنح فريدريك. أعتقد أن هذه العوامل مجتمعة تُشكل أسبابًا كثيرة للتفاؤل.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: نعم. كما ذكرتم مؤخرًا، تمت الموافقة على دواء أوميفيلوكسولون لعلاج ترنح فريدريك. هل يمكنكم إطلاعنا على المزيد من المعلومات حول هذا الدواء؟ وسؤالي الثاني في هذا الموضوع: هل يُوصف هذا الدواء لجميع مرضى ترنح فريدريك أم أننا نحتاج إلى معايير محددة لاختيار المرضى؟

الدكتورة ليانا روزنتال: [00:03:00] دعوني أولاً أخبركم قليلاً عن الدواء، ولا أريد أن أتطرق كثيراً إلى أحاديث آلية العمل، لكنني أعتقد أن ذلك مفيد لأن هذه الفكرة هي أن فهم آلية العمل هو ما يسمح لنا بالقول إن هذا الدواء سينجح، ثم نقوم باختباره على المرضى، وبالفعل، فإنه يساعد.

لذا أعتقد أن هذا المسار جدير بالدراسة. ففي الأشخاص غير المصابين برنح فريدريك، يوجد بروتين NRF2، وعندما ينتقل إلى النواة، يُفعّل مسارات مضادة للالتهاب. هذا كل ما في الأمر، فالأمر أكثر تعقيدًا من ذلك بكثير.

لكن ما يحدث هو أنه لدى المصابين برنح فريدريك، يتعرض هذا البروتين للتلف، مما يؤدي إلى زيادة الإجهاد التأكسدي. لذا، فبدلاً من أن ينتقل إلى النواة ويعزز مسارات مضادة للالتهاب، فإنه يتلف ولا يؤدي وظيفته. ونعتقد أن دواء أوميفيلوكسولون يوقف هذا التلف.

وبالتالي، من خلال إيقاف التحلل، يستطيع البروتين الانتقال إلى النواة والقيام بوظيفته. كانت هذه هي الخلفية العلمية الأساسية، ثم كان لا بد من الانتقال إلى الدراسات السريرية. وفي أكبر دراسة، وهي دراسة MOXIe، أظهر المرضى الذين تناولوا أوميفيلوكسولون تحسنًا ملحوظًا بعد 48 أسبوعًا مقارنةً بالمرضى الذين تناولوا دواءً وهميًا.

وقد أظهروا نتائج أفضل باستخدام مقياس تقييم ترنح فريدريك المعدل (mFARS). وأجرى الباحثون تحليلاً إضافياً، حيث تبين أن المرضى الذين تناولوا الدواء كانوا أفضل حالاً بعد 48 أسبوعاً من تناول الدواء مقارنةً بالدواء الوهمي. بالإضافة إلى ذلك، أظهر تحليلٌ آخر، أُجري بعد تأخير بدء العلاج، أن المرضى الذين تناولوا أوميفيلوكسولون كانوا أفضل حالاً من أولئك الذين تناولوا الدواء الوهمي بعد 72 أسبوعاً.

وأجروا أيضًا تحليلًا ودراسةً أطول مقارنةً ببيانات التاريخ الطبيعي للمرض. ومرة ​​أخرى، كانت حالة المرضى الذين تناولوا الدواء أفضل من حالة المرضى الذين تناولوا الدواء الوهمي. وأخيرًا، عند إيقاف دواء أوميفيلوكسولون، ساءت حالة بعض المرضى. لذا، إذا جمعنا كل هذه النتائج، فإن الفكرة هي أن هذا الدواء يبدو أنه يُساعد بالتأكيد في تخفيف الأعراض، ومن المرجح أن يُعدّل مسار المرض لدى الأفراد المصابين برنح فريدريك، وهو أمرٌ مُبشّر للغاية.

أما بخصوص سؤالك حول ما إذا كان هذا الدواء مناسبًا لجميع المرضى، وهو سؤال بالغ الأهمية برأيي، فهو حاليًا مُعتمد للأفراد الذين تبلغ أعمارهم 16 عامًا فأكثر. وقد حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، وأوروبا، والعديد من الدول الأخرى أيضًا، على حد علمي. وسأحتاج إلى التأكد من ذلك. ويجري حاليًا دراسة لتقييم فعالية دواء أوميفيلوكسولون على الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين سنتين و15 عامًا.

لن نعرف نتائج تلك الدراسة قبل عامين على الأقل. فقد بدأوا بتسجيل المرضى منذ أقل من عام. لذا، لن نعرف نتائجها لفترة من الوقت. لذلك، أعتقد أن هناك نقاشًا، ونقاشًا منطقيًا، حول جدوى استخدام أوميفيلوكسولون خارج نطاق الاستخدام المعتمد للأطفال دون سن 16 عامًا، ولكنه استخدام خارج نطاق الاستخدام المعتمد.

تتركز المخاوف بشكل أساسي حول وظائف الكبد، ولذا فإن المسألة تعتمد على الجرعة. ما هي الجرعة المناسبة للأطفال؟ يجب التأكد من عدم التسبب بأكثر من ارتفاع مؤقت في نتائج اختبارات وظائف الكبد، إذ نعلم أن الدواء قد يُسبب هذا الارتفاع المؤقت. لذا أعتقد أن هذه هي المسائل المتعلقة بالسلامة التي يجب دراستها.

ثم هناك أيضًا مسألة فعالية الدواء للأطفال الأصغر سنًا. أعتقد أن السؤال هو: هل سيرتاح الأطباء الذين لديهم خبرة كافية بالدواء لوصفه لشخص يبلغ من العمر 14 أو 15 عامًا؟ ولكن السؤال التالي، بالطبع، هو: هل سيغطي التأمين الصحي ذلك؟ هذه هي بعض القضايا المتعلقة باستخدام الدواء خارج نطاق الاستخدام المعتمد.

لكن هذا مخصص للأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 16 عامًا فأكثر.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: حسنًا. شكرًا لكِ. ليانا، ننتقل الآن إلى ترنح المخيخ. نعلم أن دواء تروريلوزول لم يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. ما هي توقعاتكِ بشأن استخدام مضادات الحمض النووي في علاج الترنح؟ هل لدينا بالفعل أي نتائج إيجابية مع هذا العلاج؟

الدكتورة ليانا روزنتال: حسب علمي، لا توجد لدينا أي نتائج إيجابية لاستخدام مضادات الأوليغونوكليوتيدات المضادة للجينات (ASOs) في علاج الرنح. كانت هناك دراسة لـ SCA3 ASO توقفت بسبب مخاوف تتعلق بالسلامة. في الواقع، أنا متحمس جدًا لفكرة استخدام مضادات الأوليغونوكليوتيدات المضادة للجينات كعلاج للرنح، وهناك عدد من التجارب السريرية الجارية التي يبدو أنها عالجت بعض هذه المخاوف الأولية المتعلقة بالسلامة، وما زالت هذه التجارب مستمرة.

لا تزال هذه الدراسات في مراحلها المبكرة، لذا يصعب تحديد متى ستصبح مضادات الأوليغونوكليوتيدات (ASOs) علاجًا فعالًا مقارنةً بالتجارب السريرية الأولية. لكنني متحمسٌ حاليًا لفكرة أن العديد من الشركات تُجري هذه التجارب السريرية الأولية، انطلاقًا من اعتقادها بأن مضادات الأوليغونوكليوتيدات قد تُصبح علاجًا واعدًا في المستقبل.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: حسنًا. كما تعلم، قد يعاني العديد من مرضى الرنح من أعراض مخيخية وغير حركية، مثل اضطرابات النوم، والتعب، واعتلال الأعصاب، والخلل الإدراكي. هل يمكنك إخبارنا عن منهجك السريري في التعامل مع هذه الأعراض تحديدًا؟ 

الدكتورة ليانا روزنتال: أعتقد أن هناك أمرين مهمين فيما يتعلق بإدارة الأعراض. ​​أولهما هو التعرف على الأعراض التي يعاني منها المريض، فالعديد من المرضى لا يدركون أن التعب أو اعتلال الأعصاب أو ضعف الإدراك لديهم مرتبط بترنحهم.

لذا أعتقد أن الخطوة الأولى هي مجرد طرح السؤال على المرضى وإخبارهم بأن هذه الأعراض قد تكون مرتبطة. ثم الخطوة التالية [00:09:00] بالنسبة لجميع هذه الأعراض، أحاول التفكير أولاً في مدى إزعاج كل عرض للمريض.

ثم، ما مدى تأثير ذلك على وظائفهم؟ وما هي جميع الأمور التي يمكننا علاجها فيما يتعلق بهذا العرض؟ فبينما لا نستطيع حاليًا تغيير الآلية المرضية الكامنة وراء ترنحهم، يعاني بعض المرضى من اضطرابات النوم، ليس فقط بسبب ترنحهم، بل أيضًا بسبب مشاكل أخرى.

لذا، من الضروري التأكد من دراسة جميع الأسباب الأخرى والتفكير فيها. هل يتم فحص حالات مثل انقطاع النفس النومي؟ هل يمارسون الرياضة؟ بالنسبة لاعتلال الأعصاب، هل سيستفيدون من دواء غابابنتين؟ هل سيستفيدون من أنواع أخرى من الأدوية؟ بالنسبة للاختلال الإدراكي، أخصص دائمًا وقتًا كافيًا للتفكير في جميع العوامل الأخرى. عوامل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، هل يتم التحكم في مستوى الكوليسترول وضغط الدم بشكل جيد؟ إذا كانوا يعانون من ضعف السمع، هل يستخدمون سماعات الأذن؟ هل تم تقييم ضعف السمع لديهم؟ هل يتم فحص اضطرابات النوم من منظور الاختلال الإدراكي أيضًا؟

هل ننظر إلى الحالة المزاجية وأعراضها من منظور الخلل الإدراكي وجودة الحياة؟ بالطبع، تتوفر أدوية لعلاج العديد من هذه الأعراض، ولكن من المهم أيضًا مراعاة جميع الأسباب الأخرى. فبينما لا نستطيع علاج الرنح، فإن معالجة العوامل الأخرى التي تساهم في ظهور الأعراض، والتي قد تصل نسبتها إلى 5 أو 10 أو 20%، ستُحسّن على الأقل من شعور المريض.

هكذا أفكر في كل عرض من هذه الأعراض المختلفة، ثم أقوم بتوعية المرضى بأنها جزء من ترنحهم. لذا، أحب أن أنظر إلى الأمر بشكل شامل.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: ليانا، نعلم اليوم أهمية التمارين الرياضية في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض باركنسون ومرض الزهايمر. ما أهمية التمارين الرياضية [00:11:00] لمرضى الرنح، وهل لدينا أي تجارب سريرية جارية حول هذا الموضوع في الوقت الحالي؟

الدكتورة ليانا روزنتال: أُجريت العديد من التجارب السريرية لدراسة تأثير التمارين الرياضية على مرضى الرنح. هناك دراستان أتحدث عنهما عادةً. الأولى من جامعة جونز هوبكنز، أجرتها مجموعة إيمي باستيان وجين كيلر. ما أعجبني في هذه الدراسة، رغم صغر حجم العينة، هو أنها أظهرت بوضوح أهمية شدة التمرين.

لذا، فإن المرضى الذين وجدوا التمرين أكثر صعوبة استفادوا منه بشكل أكبر، ولذلك أحببتُ مناقشة هذا الأمر معهم لأنني أعتقد أنه ينطبق بشكل مباشر على مسألة بذل الجهد. إن بذل الجهد بأمان هو النقطة الأساسية، ولكن ببذل الجهد، ستستفيد أكثر من التمرين.

أما الدراسة الأخرى التي أثارت حماسي حقًا، فـ[00:12:00] يسألني المرضى دائمًا عن نوع التمارين التي يجب عليهم ممارستها. وقد نُشرت هذه الدراسة، التي أجراها فريق بحثي في ​​جامعة كولومبيا، في مجلة JAMA عام 2025، أي العام الماضي. وما أثار اهتمامي فيها هو أنها قارنت بين العلاج بالتمارين المنزلية، وتحديدًا تمارين الأيروبيك عالية الكثافة وتمارين التوازن. وشملت الدراسة 62 شخصًا، وهو عدد مناسب. وقد توصل الباحثون إلى أن تمارين الأيروبيك حققت تحسنًا أكبر في نتائج اختبارات التوازن مقارنةً بتمارين التوازن.

ويمكننا بالتأكيد الجلوس هنا ومناقشة جميع تفاصيل هذه النتيجة في وقت لاحق، وكيف أؤكد على أهمية تمارين التوازن وفائدتها لمرضانا. كما أنها تُبرز أهمية التمارين الهوائية، وضرورة تحدي الأشخاص في تمارينهم الهوائية. ومن الأمور الأخرى التي توصلت إليها دراسة JAMA، والتي أعتبرها بالغة الأهمية، أن الالتزام المستمر بالتدريب ضروري للحفاظ على الفوائد.

بمعنى آخر، حتى بين الأشخاص الذين يمارسون الرياضة بانتظام خلال الأشهر الستة الأولى، إذا توقفوا عن ممارستها، تتلاشى فوائدها تدريجيًا. أما الأشخاص الذين واظبوا على ممارسة الرياضة، فقد حافظوا على فوائدها. وهذا يؤكد ما أعتقد أننا ننصح به مرضانا، وهو أهمية الاستمرار في ممارسة الرياضة بانتظام وبكثافة معقولة.

وأعتقد أن هذه أفكار بالغة الأهمية، ودائماً ما أرى علاجات أخرى تعتمد على التمارين. إذا نظرتَ إلى موقع ClinicalTrials.gov، ستجد دائماً دراسات أخرى حول التمارين، لكنها جميعاً تُشير إلى المفهوم نفسه، وهذا أمر رائع.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: ليانا، نعلم أن تحفيز الدماغ، سواءً كان جراحياً أو غير جراحي، موضوعٌ هام في مجال اضطرابات الحركة. برأيكِ، ما هو دوركِ في تحفيز الدماغ، سواءً كان جراحياً أو غير جراحي، لدى مرضى ترنح المخيخ؟ وبالتحديد، ما مدى أمان هذه العلاجات لمرضى الترنح؟

الدكتورة ليانا روزنتال: لذا أعتقد أنها آمنة بالفعل. أعتقد أننا بحاجة إلى إجراء المزيد من الأبحاث للإجابة على هذا السؤال بشكل قاطع. دعونا نكون واضحين. البيانات التي اطلعت عليها حتى الآن مشجعة للغاية، وأود أن أقول إنها تُشير إلى أنها آمنة. وأعتقد أن السؤال الذي يتعين علينا إيجاد إجابة له يتعلق بالفعالية وكيفية تحسينها. كما تعلم يا أورلاندو، هناك دراسات جيدة تبحث في التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) في علاج الرنح. وهناك أيضًا بعض الدراسات التي تبحث في التحفيز بالتيار المباشر، بالإضافة إلى عدد قليل من التجارب الصغيرة التي تُجري التحفيز العميق للدماغ (DBS) في النواة المسننة. وفي كل هذه الدراسات، وخاصة دراسات التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة [00:15:00] والدراسات الصغيرة جدًا التي أُجريت على النواة المسننة، تُظهر تحسنًا في نتائج مقياس تقييم أعراض الرنح (SARA) ونتائج أخرى، بالإضافة إلى تحسن في الرعاش المخيخي.

لكننا بحاجة إلى تعلم كيفية تحسينه، وفهم سبب نجاحه. وأنا متحمس جدًا لفكرة التحفيز المباشر عبر الجمجمة. البيانات المتوفرة عنه حاليًا متفاوتة. ما زلت أعتقد أن لكل من هذه التقنيات دورًا في علاج المرضى. نحتاج فقط إلى فهمها بشكل أفضل، وإلى دراسة فعاليتها وسلامتها بدقة أكبر.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: ليانا. والآن موضوع ساخن آخر. ما أهمية المؤشرات الحيوية، وحتى التصوير العصبي للسوائل الحيوية، لمراقبة استجابة العلاج أو تطور المرض؟

الدكتورة ليانا روزنتال: كما تعلم يا أورلاندو، أعتقد أن القياسات الموضوعية ضرورية للغاية. أعتقد أن لدينا الآن بعض المؤشرات الجيدة لتطور المرض. في العديد من حالات الرنح، نحن محظوظون لأن المؤشرات التشخيصية ليست بالضرورة ما نحتاجه، ويمكن للاختبار الجيني أن يحدد ما إذا كان المريض مصابًا بنوع معين من الرنح الوراثي.

لذا، فإنّ الكثير من المؤشرات التشخيصية للرنح الوراثي قد تمّ تحديدها. أعتقد أنه مع ازدياد معرفتنا وتحديد جينات جديدة، سنحصل على المزيد من المؤشرات التشخيصية. تكمن الأهمية الحقيقية في رصد تطور المرض. لدينا بعض المؤشرات الواعدة، مثل حجم الجسر الدماغي الذي يُعدّ مقياسًا جيدًا لتطور المرض في التصوير الطبي.

هناك أيضًا بعض القياسات المثيرة للاهتمام في التصوير الطبي، والتي يمكننا استخدامها لرصد تطور المرض، وأعتقد أنها مثيرة للاهتمام حقًا. وكذلك مستويات بروتين السلسلة الخفيفة العصبية (NFL) كمؤشرات حيوية في السوائل الحيوية. وهذا مثير للاهتمام أيضًا. فمستويات بروتين السلسلة الخفيفة العصبية ترتفع قبل التشخيص وقبل ظهور الأعراض، ثم تستقر قليلًا.

لذا، قد لا تكون هذه أفضل طريقة للتطور، لكنها قد تكون مؤشرات جيدة جدًا على استهداف المرض. وهنا يبرز السؤال المهم الآخر. أعتقد أن وجود مؤشر حيوي موضوعي هو أحد أهم الأمور التي نحتاجها. بل إن وجود مؤشرات حيوية متعددة، وربما موضوعية، هو أمر أساسي لتطوير العلاجات بشكل أسرع.

إذن، نحن نقترب من تحقيق ذلك، ونحرز تقدماً في هذا الشأن. لكننا كمجتمع وهيئات تنظيمية لم نتوصل بعد إلى اتفاق بشأن قبول هذه المؤشرات كنقاط نهاية، ولذا أعتقد أن هذا جزء مما يجب علينا جميعاً العمل من أجله.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: حسنًا. شكرًا لكِ. ليانا، هذا سؤالي الأخير. ربما يكون السؤال الأصعب، ولكن ما المطلوب لتسريع تطوير علاجات جديدة؟ وأخبريني المزيد عن رؤيتكِ للمستقبل.

الدكتورة ليانا روزنتال: أعتقد [00:18:00] أن هناك عدة أمور ضرورية، وأظن أن الأهم هو كيف يمكننا القيام بها جميعًا في آنٍ واحد؟ كيف نضمن العمل على كل منها وتنسيقها بشكل جيد؟ لذا، أعتقد أننا نحتاج بشدة إلى مقاييس نتائج حساسة وموثوقة، وهذه الكلمة المفتاحية هنا، لنتمكن من استخدامها في التجارب السريرية. ويجب أن تُعتمد هذه المقاييس الموثوقة من قِبل الهيئات التنظيمية، فيما يتعلق بنقاط النهاية لهذه التجارب السريرية. قد يبدو الأمر دائريًا بعض الشيء، لكننا نحتاج إلى نقاط النهاية الموثوقة ليتم اختبارها، ونحتاج إلى المضي قدمًا في ذلك لأنني أعتقد أن لدينا بعض المرشحين الجيدين، خاصةً فيما يتعلق باستهداف المرض. الأمر الآخر الذي أعتقد أننا نحتاجه هو تصميمات تجارب أكثر تكيفًا، خاصةً في هذه الأمراض النادرة، حيث يصل عدد المرضى الذين نراجعهم إلى حد كبير. [00:19:00] ستسمح تصميمات التجارب التكيفية هذه، مثل دراسات المنصات والتصميمات الأخرى، باختبار التدخلات المتعددة بكفاءة أكبر، ولكن لتحقيق الكفاءة المثلى، نحتاج مرة أخرى إلى مقاييس النتائج هذه.

لذا، فإن كل ذلك يعود بنا إلى نقطة البداية، فنحن نعمل على تحسين فهمنا لآلية المرض، وهذا الأساس العلمي هو الذي سيحدد لنا الأدوية التي نحتاج إلى اختبارها، وربما يرتبط ذلك بمقاييس النتائج. لأن الأدوية المختلفة قد تعمل بطرق مختلفة قليلاً، مما يساعدنا في تحديد مقاييس النتائج والمؤشرات الحيوية التي نرغب في استخدامها.

مع الحرص في الوقت نفسه على ضمان قبول الهيئات التنظيمية لما نقوم به فيما يتعلق بالموافقة على الأدوية في نهاية المطاف. قد يبدو هذا جوابًا معقدًا، لكنني أعتقد أن هذا هو المسار الذي نسلكه، وأعتقد أننا قادرون على تحقيق كل ذلك معًا، على أمل التوصل إلى علاجات جديدة في المستقبل.

لذلك أنا متفائل بالعودة إلى سؤاله الأول، لكنني ما زلت أعتقد [00:20:00] أن هناك الكثير من العمل الذي يجب القيام به.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: شكرًا لكِ يا ليانا على مشاركة هذه المعلومات القيّمة، وشكرًا لمستمعينا على انضمامهم إلينا. نأمل أن تساعدكم هذه الحلقة في التعامل مع علاج الرنح بثقة أكبر وبإجراءات أكثر فعالية. شكرًا لكم.

الدكتورة ليانا روزنتال: حسنًا، شكرًا لكم على استضافتي. لقد كان من دواعي سروري التحدث معكم.