سلسلة الرنح: تفكيك الرنح مجهول السبب المتأخر

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: شكراً لك يا أورلاندو. يسعدني جداً أن أكون هنا وأن أحاول شرح هذه الحالة المثيرة للاهتمام التي نسميها ILOCA، وهي رنح مخيخي مجهول السبب متأخر الظهور.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: شكرًا لك [00:01:00]، وهذا هو سؤالي الأول. ما هو التعريف الحقيقي لترنح المخيخ مجهول السبب ذي البداية المتأخرة؟ وهل يوجد إجماع على العمر الذي يبدأ فيه ظهور هذه الحالة؟

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: نعم. هذا سؤال مثير للاهتمام للغاية، ولكن للإجابة على هذا السؤال، أود أن أذكر مدى أهمية وجودي هنا معك لأنك كنت مرشدي هنا في البرازيل وكنت أول من قام بتطوير وبناء قسم وحدة الرنح في جامعتنا قبل 20 عامًا.

لذا، لدينا خبرة طويلة في العمل مع مرضى الرنح. ويشرفني أن أقدم لكم هذه الحلقة من البودكاست. [00:02:00] وبالانتقال مباشرةً إلى سؤالكم، فإنّ متلازمة فقدان السكتة الدماغية الإقفارية (ILOCA) حالةٌ مثيرةٌ للاهتمام، لأننا لم نكن نعرف التحديات الرئيسية لهذه المتلازمة لفترة طويلة، ربما لسنوات أو عقود أو حتى قرن.

يشير مصطلح ILOCA إلى رنح مخيخي مجهول السبب متأخر الظهور، وكما هو معروف، فإن مجهول السبب يعني عدم معرفة السبب. وهو مشابه للرعاش الأساسي أو الأولي. ما هو سبب الرعاش الأساسي؟ يعني ذلك أننا لا نعرف السبب، ولكن مع الأخذ في الاعتبار جميع التطورات في التقنيات الجينية لإجراء الاختبارات الجينية وتحديد جينات وحالات جديدة.

بفضل تقنيات التسلسل الجيني من الجيل التالي، أصبحنا قادرين على تحديد بعض أسباب انقطاع التروية القلبية المفاجئ. لكن ثمة مشكلة هنا، إذ أن العديد من الباحثين عادةً ما يعتبرون انقطاع التروية القلبية المفاجئ مرضًا يصيب المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا. وهذا يعني أن المرض يبدأ عادةً بعد سن الأربعين.

لكن لدي بعض الاعتبارات هنا، لأن العديد من الأمراض الوراثية، مثل ترنح فريدريك ومتلازمة أرساكس ومتلازمة إكس الهشة، قد تظهر أعراضها متأخرة بعد سن الأربعين. لذا أعتقد أن مفهوم الترنح المخيخي المتأخر (ILOCA) يجب أن يُعرّف بأنه حالة مريض يعاني من ترنح ضعيف ومتأخر الظهور، يبدأ عادةً بعد سن الخمسين، ويصاحبه ترنح مخيخي ضعيف.

لذا فهذا رأيي بالنظر إلى [00:04:00] كل ما يصعب وصفه وتصنيفه في حالات فقدان القدرة على الطيران خارج المركبة.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: خوسيه لويز، ربما يكون لمرض الرنح المخيخي مجهول السبب المتأخر سبب مختلف. ما هي الأسباب الأكثر شيوعًا لهذا المرض؟

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: بالنظر إلى السنوات الست أو السبع الماضية، لدينا الآن شكلان رئيسيان من ترنح المخيخ مجهول السبب ذي الظهور المتأخر، وقد دُرست هذه الأشكال بشكل أفضل من خلال الأسباب الوراثية. ولدينا الآن جينان رئيسيان قد يُسببان ترنح المخيخ ذي الظهور المتأخر، وهما RFC1 وFGF 14.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: حسنًا. كيف يمكن أن يساعد التصوير العصبي في التشخيص التفريقي للمرضى الذين يعانون من ترنح مخيخي متأخر الظهور [00:05:00]؟

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: نعم. عادةً ما يكون التصوير العصبي ضروريًا لفحص المرضى المصابين برنح مخيخي، وذلك لاستبعاد المشاكل البنيوية في المخيخ، مثل الأورام والتشوهات وغيرها. أولًا، يجب استبعاد الحالات الأخرى ذات الصلة. ثانيًا، يجب أن ندرك أن المرضى عادةً ما يُعانون من ضمور مخيخي.

على سبيل المثال، في حالة مريض مصاب بمتلازمة ILOCA دون ضمور مخيخي، يجب فحصه للتأكد من عدم إصابته برنح فريدريك. وبالطبع، توجد سلاسل إشارات محددة. على سبيل المثال، قد يُظهر مرضى متلازمة ARSACS سلاسل إشارات في الجسر الدماغي واضطرابات أخرى. على سبيل المثال، [00:06:00] مرضى متلازمة X الهشة.

وقد يظهر الرعاش والترنح مصحوبين بخلل محدد ذي إشارة عالية الكثافة، وهو النواة المسننة للمخيخ. لذا، نستخدم عادةً التصوير الدماغي لاستبعاد الأسباب الأخرى أكثر من استخدامه لتأكيد أن هذا المريض قد يُعاني من شكل من أشكال الترنح المخيخي مجهول السبب ذي الظهور المتأخر.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: حسنًا، فهمت. إذا كنتم تشكون في وجود سبب وراثي، فما هي الفحوصات الجينية التي يجب أن نطلبها لهؤلاء المرضى؟ على سبيل المثال، فحص محدد لـ RFC1 أو FGF 14 أو فحص كامل للإكسوم أو الجينوم. ما هي توصياتكم لهذه الحالة؟

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: نعم. أعتقد أن هذا هو السؤال الأهم [00:07:00] في هذه المقابلة لأننا نعلم أن أكثر الجينات شيوعًا المرتبطة بـ ILOCA هي RFC1 و FGF 14، ويجب أن نتذكر أن هذه الجينات مرتبطة بالتوسع، وخاصة RFC1، فهو موجود في التوسع الإنتروني وهو مرض متنحي.

في حالة RFC1، نطلب عادةً إجراء تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) طويل المدى. يكفي هذا لإجراء الفحوصات التشخيصية في كل من RFC1 وFGF 14. هذه حالة وراثية سائدة، وتُعرف أيضًا باسم SCA 27 B. ثمة بعض الاختلافات بين هاتين الحالتين. على سبيل المثال، عادةً ما تظهر أعراض RFC1 باعتلال الأعصاب الحسية المصاحب لسلاسل منعكسات العين الدهليزية، مع قصور في وظيفة أو منعكسات الدهليز، بينما تتميز FGF 14 بأعراض أقل حدة وبداية متأخرة. عادةً ما تبدأ أعراض RFC1 في سن الخمسين، بينما تبدأ أعراض FGF 14 في سن التاسعة والستين تقريبًا. تتطلب FGF 14 بداية متأخرة لرنح المخيخ، ورنح مخيخ أكثر حدة. من غير الشائع، ولكن من الممكن أن يُصاب مرضى FGF 14 باعتلال الأعصاب وضعف المنعكس الدهليزي.

والدليل على تشخيص نقص عامل نمو الخلايا الليفية 14 هو تذبذب الأعراض، وقد نلاحظ أحيانًا رأرأة هابطة. وبالنظر إلى طفرة RfC1، يجب أن نتذكر أن السعال شائع جدًا لدى المرضى الذين يعانون من هذه الطفرات. ومن المهم أيضًا التذكير بأن تسلسل الإكسوم لا يُقيّم التوسعات الإنترونية.

من الجدير بالذكر أنه عادةً ما تكون نتيجة تسلسل الإكسوم الكامل سلبية عند فحص المرضى المصابين بـ RFC1 وFGF14، لذا يجب إجراء تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) وفحوصات خاصة بهذه التوسعات. وتجدر الإشارة إلى وجود نوعين من تسلسل الجينوم: تسلسل الجينوم قصير القراءة وتسلسل الجينوم طويل القراءة.

لتحديد هذه التوسعات، التي عادةً ما تكون توسعات كبيرة، علينا إجراء تسلسل جينومي طويل القراءة. باستخدام هذه التقنية، يمكننا تحديد هذه التوسعات [00:10:00].

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: هذا سؤال مهم في رأيي، لأن العديد من المرضى الذين يعانون من ترنح متأخر الظهور قد يكون لديهم ضمور في أجهزة متعددة، وخاصةً الشكل الدماغي. هل يمكنك شرح كيفية التمييز بين ضمور الأجهزة المتعددة وترنح المخيخ مجهول السبب متأخر الظهور؟

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: نعم. سؤال وجيه، لأن ضمور الأجهزة المتعددة، وخاصةً الشكل المخيخي، يُعد تشخيصًا تفريقيًا مهمًا لمرض ILOCA. ما الفرق الرئيسي؟ أولًا، عادةً ما يكون تطور المرض لدى مرضى ضمور الأجهزة المتعددة أسرع. بينما يكون تطور المرض لدى مرضى ILOCA، وخاصةً المرتبط بهذين الجينين، RFC1 وFGF، بطيئًا.

إذن، هذه إشارة مهمة. ومن النقاط الأخرى التصوير الدماغي. عادةً ما نرى في التصوير الدماغي علامة الصليب الساخن في حالات ضمور الأجهزة المتعددة (MSA) واضطرابات الحركة الأخرى مثل الرعاش ومرض باركنسون، بالإضافة إلى سمات أخرى، ولكن بشكل رئيسي خلل في الجهاز العصبي اللاإرادي. عند وجود خلل في الجهاز العصبي اللاإرادي، يجب أن نضع ضمور الأجهزة المتعددة في الاعتبار.

ومن الأدلة الأخرى النوم، لأن اضطراب سلوك نوم حركة العين السريعة شائع جدًا في اعتلال ألفا سينوكلين، مثل ضمور الأجهزة المتعددة، ولكنه ليس شائعًا في ILOCA.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: لقد ذكرتَ بالفعل جيني RFC1 وFGF 14. ولكن في رأيي، هناك سؤال مهم آخر: هل لدينا أي شكل من أشكال العلاج [00:12:00] لهؤلاء المرضى أو لنوع محدد من ترنح المخيخ مجهول السبب ذي الظهور المتأخر؟

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: نعم، هذه نقطة مهمة تتعلق بالعلاج، إذ يجب أن نضع في اعتبارنا محدودية خيارات العلاج المتاحة لمرضى الرنح المخيخي الوراثي. ولكن بالنسبة لمرض نقص عامل نمو الخلايا الليفية 14 (FGF 14) تحديدًا، يمكننا استخدام 4-أمينوبيريدين، وقد يُظهر المرضى تحسنًا في المشية وتحسنًا في تقلبات الأعراض.

لذا انتبهوا لهذا التشخيص المحتمل، لأن 4-أمينوبيريدين قد يساعد المرضى على تحسين المشية. لذا فهذه علامة مهمة.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: وأعلم أن لديك رأياً محدداً حول هذا الموضوع [00:13:00]. أنت، برأيك، متخصص في الرنح. فلماذا نحتاج إلى تفكيك مصطلح الرنح مجهول السبب المتأخر الظهور؟

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: نعم، سؤال رائع. أودّ الإجابة عليه لأن لديّ بعض التحفظات على تعريف ILOCA. أعتقد أنه يجب التوقف عن استخدامه لأن العديد من الحالات لم تعد مجهولة السبب، بل تحتاج إلى فحوصات، بما في ذلك الفحوصات الجينية. فالعديد من المرضى الذين نراهم اليوم مصابين بـ RFC1 وFGF 14 كانوا في السابق مرضى تم تشخيصهم بـ ILOCA.

بعد أن وصف التطور الجيني باستخدام جينات جديدة هذه الحالة، أعتقد أنه ينبغي علينا تغيير نظرتنا [00:14:00] إلى المرضى الذين يعانون من ترنح مخيخي متأخر الظهور. وبالنظر إلى وجود العديد من الجينات المرتبطة بهؤلاء المرضى، أعتقد أن الأمر لم يعد مجهول السبب. لهذا السبب، أفضل عادةً مصطلح "التفكيك" لوصف ترنح المخيخ المتأخر الظهور، لأننا الآن نتعامل مع مرض محدد، وليس فقط RFC1 وFGF 14، فقد يكون لدينا مرضى مصابون بترنح فريدريك مع طفرة ما قبل متلازمة إكس الهشة متأخرة الظهور مصحوبة برعاش وترنح.

قد تظهر بعض أنواع ترنح المخيخ النخاعي، وبعض الطفرات النقطية، بأعراض متأخرة جدًا، مثل ترنح المخيخ النخاعي 45. لذا، توجد أشكال وراثية أخرى. كما أن بعض أشكال جين ARSACS تظهر بأعراض متأخرة، حيث تبدأ الأعراض لدى المرضى بعد سن الأربعين. لهذا السبب أقول عادةً [00:15:00] إنه ينبغي تفكيك مصطلح ILOCA.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: أما بخصوص المرضى المصابين بمتلازمة ترنح المخيخ مجهول السبب ذي البداية المتأخرة (ILOCA) والذين كانت نتائج فحوصاتهم الجينية سلبية، فهل يمكنك إخبارنا عن منهجك السريري وكيفية فحص مريض مصاب بهذه المتلازمة؟

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: ممتاز. هذا سؤال عملي، وعندما أرى مريضًا مصابًا برنح مخيخي متأخر الظهور، خاصةً بعد الأربعين، أتجنب مصطلح ILOCA (رنح مخيخي متأخر الظهور). يجب علينا أولًا إجراء توصيف دقيق للنمط الظاهري. فإذا كان المريض يعاني من اعتلال عصبي حسي، أو فقدان المنعكس الدهليزي، يُسمح بإجراء اختبار محدد لـ RFC1.

لذا، يعتمد الأمر على الأعراض والخصائص السريرية. فإذا كان المريض يعاني من بداية متأخرة للمرض، مثلاً في سن الستين، فعلينا مراقبة ما إذا كان يعاني من تقلبات في الأعراض قد تتفاقم مع الكافيين أو مع التبغ، وقد تسوء الأعراض واضطراب المشية لديه.

قد يُظهر هؤلاء المرضى أيضًا ظاهرة تُعرف باسم الرأرأة الهابطة. هذه بعض الملاحظات الظاهرية التي قد تُساعد في تشخيص حالتي RFC1 وFGF 14 على التوالي. ولكن بالطبع، لدينا أسباب أخرى، فإذا كانت نتائج الفحوصات سلبية، يُمكننا اليوم إجراء تسلسل الجينوم بتقنية القراءة الطويلة.

إذا لم يتوفر لديك تسلسل الجينوم، يمكنك إجراء تسلسل الإكسوم، لأن هناك بعض الطفرات النقطية التي قد تسبب ترنح مخيخي متأخر الظهور. لذا، علينا أولاً فحص الجينين الرئيسيين المرتبطين بالتوسع، وهما RFC1 وFGF 14. إذا لم تجد شيئًا في هذا الفحص، يمكنك إجراء تسلسل الإكسوم، أو ربما يكون من الأفضل إجراء تسلسل الجينوم طويل القراءة إن كان متاحًا. هذه هي اعتباراتي فيما يتعلق بالفحص. وتذكر أن لدينا أيضًا ترنح فريدريك متأخر الظهور. يبدأ ترنح VLOCA، وهو ترنح متأخر الظهور جدًا، عادةً بعد الأربعينيات، لذا فهو ناتج عن توسع، وقد تحتاج إلى إجراء اختبار جيني لترنح فريدريك لاستبعاد هذه الحالة أيضًا، أي VLOCA.

لذا هناك العديد من الأسباب، لكننا عادة ما نبدأ بالظواهر وبهذين الجينين، RFC1 الذي تم وصفه قبل سبع سنوات وأيضًا FGF 14 الذي تم وصفه قبل أربع سنوات.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: نقترب من نهاية مقابلتنا. ما هي الرسالة الرئيسية التي يجب على مستمعينا إيصالها؟

الدكتور خوسيه لويز بيدروسو: نعم. أعتقد أن أهم ما يجب استيعابه هنا هو أنك ستواجه غالبًا مرضى يعانون من ترنح مخيخي متأخر الظهور دون وجود تاريخ عائلي بعد سن الأربعين. وتذكر أنه يجب علينا استبعاد الأشكال المكتسبة من الترنح أولًا. هذه هي الخطوة الأولى. لا تنسَ بعض الأشكال المتلازمية من الترنح المخيخي متأخر الظهور، مثل ترنح متلازمة إكس الهشة.

فيما يتعلق بالطفرة المسبقة في جين FMR1، ينبغي استبعاد ترنح فريدريك وجين ARSACS، مع الأخذ في الاعتبار حالة أخرى قد تظهر بأعراض متأخرة، وهي SPG7، الشلل التشنجي السفلي من النوع السابع. أما متلازمة ILOCA الكلاسيكية، فترتبط بمرضى يعانون من ترنح مخيخي ضعيف، وعادةً ما يظهر بتطور تدريجي وبطيء للترنح يبدأ بعد سن الأربعين أو الخمسين.

وتذكروا بشكل أساسي الجينين اللذين تم وصفهما مؤخرًا، وهما RFC1 وFGF 14. لا تنسوا فحص هؤلاء المرضى باستخدام هذه الاختبارات المحددة. وبالطبع، قد يساعد تسلسل الإكسوم، لكن من الصعب العثور على طفرات نقطية في هذا النمط الظاهري. مع ذلك، قد يساعد تحليل الجينوم طويل القراءة في اكتشاف جينات جديدة، وكذلك في دراسة جميع السمات الوراثية لمريض مصاب برنح مخيخي مجهول السبب متأخر الظهور بشكل أفضل.

الأستاذ أورلاندو بارسوتيني: شكرًا لك يا خوسيه لويز على مشاركة هذه المعلومات القيّمة، وشكرًا لمستمعينا على انضمامهم إلينا. نأمل أن تساعدكم هذه الحلقة في التعامل مع مرضى المخيخ الذين تظهر عليهم الأعراض في وقت متأخر بثقة أكبر. شكرًا لكم. [00:21:00]